Kan minskad tillgänglighet av dopamin och störningar i funktionella nätverk i hjärnan fungera som biomarkörer för kognitiv nedgång i åldrandet?
Kognitiva problem kan leda till svårigheter för många äldre personer och är förknippade med betydande samhällskostnader. Att utveckla metoder för att bevara kognitiva funktioner i åldrandet är således en viktig uppgift. Effektiva interventionsprogram med syfte att skjuta upp kognitiva nedsättningar bland äldre är dock svåra att utforma så länge våra kunskaper om underliggande hjärnmekanismer är otillräckliga. Förändringar i funktionell konnektivitet (FK) – samspelet mellan olika delar av hjärnan – mäts med funktionell MRI under olika mentala tillstånd och kan vara en viktig mekanism bakom kognitiva nedsättningar i åldrandet. Det finns emellertid endast ett fåtal studier som relaterat FK till kognition hos äldre. Samtidigt vet vi mycket litet om de molekylära processer som ligger bakom åldersförändringar i FK, en kunskapsbrist som till stor del beror på att olika mått på åldersrelaterade förändringar i dopaminergisk neurotransmission (baserade på receptorer av typ D1 eller D2) sällan integrerats, framförallt inte i relation till FK och kognitiva nedsättningar. Därmed förblir många frågor obesvarade: Hur bidrar åldersrelaterade neurokemiska brister till förändringar i FK? Medför nedsatt dopaminfunktion och förändringar i FK kognitiva problem bland äldre, och hur är dessa förändringar relaterade? Att ge svar på dessa frågor kan bana väg för utformning och implementering av nya interventionsmetoder med syfte att förbättra den äldre individens kognitiva funktioner.
Slutredovisning
Jag skriver en rapport angående projektet med titeln ”Kan minskad tillgänglighet av dopamin och störningar i funktionella nätverk i hjärnan fungera som biomarkörer för kognitiv nedgång i åldrandet?”, finansierat av RJ (P20-0515).
Projektet har fortskridit enligt den ursprungliga planen, utan några betydande vetenskapliga eller ekonomiska avvikelser. Flera vetenskapliga publikationer har redan producerats som behandlar de forskningsfrågor som ursprungligen angavs i projektförslaget.
• Med hjälp av världens hittills största kombinerade dopamin-PET- och MRI-datamängd presenterade vi för första gången tre linjer av samstämmiga evidens för att visa distinkta faser av åldersrelaterade minskningar av D1-liknande dopaminreceptorer (D1DR) hos vuxna (20–80 år), sannolikt relaterade till utveckling respektive degeneration. Ett tvåfasigt mönster av åldersrelaterade skillnader i D1DR identifierades, med en brytpunkt runt 40 års ålder. Noterbart var att D1DR-nivåerna före och efter denna brytpunkt visade motsatta samband med neurokognitiva funktioner, i överensstämmelse med skilda effekter av D1DR-förändringar under utveckling respektive åldrande. Dessutom kopplades minskade nivåer av D1DR senare i livet till åldersrelaterade cerebrovaskulära förändringar. Våra resultat stöder en distinktion mellan D1DR-minskningar tidigt och sent i vuxenlivet, samt antyder att dopaminförluster vid åldrande är mindre dramatiska och mer påverkbara än tidigare antaget. Artikeln är publicerad i Cell Reports (Johansson et al., 2023).
Dessa resultat besvarar fråga 2–3 från projektförslaget, där vi hade som mål att karaktärisera åldersrelaterade förändringar av dopamin D1DR samt dess betydelse för neurokognitiva funktioner under vuxenlivets gång.
• Vi visade på konsekvenser av minskade D1DR-nivåer för hjärnans funktion, inklusive dedifferentiering av striato-kortikal funktionell konnektivitet (Korkki et al., 2025) samt minskad segregation av kortiko-kortikal konnektivitet (Pedersen et al., 2023b), vilka båda bidrar till försämrade kognitiva förmågor i högre ålder. Dessutom gjorde vi en spännande upptäckt att individuella skillnader i hjärnans grundläggande funktionella organisation, som differentierar ”default mode”-nätverket från sensoriska nätverk, påverkar minnesfunktion, och att D1DR delar organisationsprinciper med hjärnans funktionella arkitektur. Därmed bidrar detta med ytterligare ett molekylärt lager av dopamin till hjärnans organisation (Pedersen et al., 2023a).
• Vi undersökte hippocampus funktionella organisation vid åldrande och dess betydelse för episodiskt minne. Utöver den primära gradient som vi tidigare rapporterat om (Nordin et al., 2021), identifierade vår forskning ytterligare två longitudinella gradienter för hippocampal konnektivitet, där särskilt den andra gradienten visade en unik koppling till det dopaminerga systemet. Åldersrelaterade förändringar i dessa gradienter associerades med minnesnedgång, vilket utmanar rådande teorier och visar behovet av en mer omfattande förståelse av hippocampus funktion (Nordin et al., 2024). Mer specifikt var högre ålder förknippad med mindre distinkta övergångar i funktionell konnektivitet längs gradienterna, medan ett ungdomligt gradientmönster, dvs. bibehållen distinkthet, kopplades till bättre minne – vilket pekar på åldersrelaterad gradientdedifferentiering som en potentiell markör för kognitiv nedgång. Dessa resultat utvidgar våra tidigare samarbetsstudier, där vi visat att en bibehållen ungdomlig funktionell organisation bidrar till högre intelligens hos framgångsrikt åldrande individer, nu också på nivån av hippocampus och minnesfunktion (Zuo et al., 2019).
Dessa resultat besvarar fråga 1 och 3 från projektförslaget, där vi hade som mål att karaktärisera åldersrelaterade skillnader i hjärnans funktion samt molekylära vägars bidrag och betydelse för kognitiv nedgång.
• Slutligen, angående den sista forskningsfrågan om de distinkta rollerna för D1DR och D2-liknande dopaminreceptorer (D2DR), fann vi att D1DR i anterior cingulate är signifikant kopplat till arbetsminne utanför scannern, medan D2DR i hippocampus är associerat med episodiskt minne. Ett manuskript är förberett men ännu ej inskickat (Stiernman et al.).
Dessa resultat besvarar fråga 3 där distinkta bidrag från D1DR och D2DR till neurokognitiva funktioner specificeras.
Sammanfattningsvis har vi framgångsrikt besvarat de tre forskningsfrågor som ursprungligen presenterades i vårt projektförslag, vilket resulterat i åtta publicerade artiklar samt ett manuskript som för närvarande är under bearbetning.
Projektet har fortskridit enligt den ursprungliga planen, utan några betydande vetenskapliga eller ekonomiska avvikelser. Flera vetenskapliga publikationer har redan producerats som behandlar de forskningsfrågor som ursprungligen angavs i projektförslaget.
• Med hjälp av världens hittills största kombinerade dopamin-PET- och MRI-datamängd presenterade vi för första gången tre linjer av samstämmiga evidens för att visa distinkta faser av åldersrelaterade minskningar av D1-liknande dopaminreceptorer (D1DR) hos vuxna (20–80 år), sannolikt relaterade till utveckling respektive degeneration. Ett tvåfasigt mönster av åldersrelaterade skillnader i D1DR identifierades, med en brytpunkt runt 40 års ålder. Noterbart var att D1DR-nivåerna före och efter denna brytpunkt visade motsatta samband med neurokognitiva funktioner, i överensstämmelse med skilda effekter av D1DR-förändringar under utveckling respektive åldrande. Dessutom kopplades minskade nivåer av D1DR senare i livet till åldersrelaterade cerebrovaskulära förändringar. Våra resultat stöder en distinktion mellan D1DR-minskningar tidigt och sent i vuxenlivet, samt antyder att dopaminförluster vid åldrande är mindre dramatiska och mer påverkbara än tidigare antaget. Artikeln är publicerad i Cell Reports (Johansson et al., 2023).
Dessa resultat besvarar fråga 2–3 från projektförslaget, där vi hade som mål att karaktärisera åldersrelaterade förändringar av dopamin D1DR samt dess betydelse för neurokognitiva funktioner under vuxenlivets gång.
• Vi visade på konsekvenser av minskade D1DR-nivåer för hjärnans funktion, inklusive dedifferentiering av striato-kortikal funktionell konnektivitet (Korkki et al., 2025) samt minskad segregation av kortiko-kortikal konnektivitet (Pedersen et al., 2023b), vilka båda bidrar till försämrade kognitiva förmågor i högre ålder. Dessutom gjorde vi en spännande upptäckt att individuella skillnader i hjärnans grundläggande funktionella organisation, som differentierar ”default mode”-nätverket från sensoriska nätverk, påverkar minnesfunktion, och att D1DR delar organisationsprinciper med hjärnans funktionella arkitektur. Därmed bidrar detta med ytterligare ett molekylärt lager av dopamin till hjärnans organisation (Pedersen et al., 2023a).
• Vi undersökte hippocampus funktionella organisation vid åldrande och dess betydelse för episodiskt minne. Utöver den primära gradient som vi tidigare rapporterat om (Nordin et al., 2021), identifierade vår forskning ytterligare två longitudinella gradienter för hippocampal konnektivitet, där särskilt den andra gradienten visade en unik koppling till det dopaminerga systemet. Åldersrelaterade förändringar i dessa gradienter associerades med minnesnedgång, vilket utmanar rådande teorier och visar behovet av en mer omfattande förståelse av hippocampus funktion (Nordin et al., 2024). Mer specifikt var högre ålder förknippad med mindre distinkta övergångar i funktionell konnektivitet längs gradienterna, medan ett ungdomligt gradientmönster, dvs. bibehållen distinkthet, kopplades till bättre minne – vilket pekar på åldersrelaterad gradientdedifferentiering som en potentiell markör för kognitiv nedgång. Dessa resultat utvidgar våra tidigare samarbetsstudier, där vi visat att en bibehållen ungdomlig funktionell organisation bidrar till högre intelligens hos framgångsrikt åldrande individer, nu också på nivån av hippocampus och minnesfunktion (Zuo et al., 2019).
Dessa resultat besvarar fråga 1 och 3 från projektförslaget, där vi hade som mål att karaktärisera åldersrelaterade skillnader i hjärnans funktion samt molekylära vägars bidrag och betydelse för kognitiv nedgång.
• Slutligen, angående den sista forskningsfrågan om de distinkta rollerna för D1DR och D2-liknande dopaminreceptorer (D2DR), fann vi att D1DR i anterior cingulate är signifikant kopplat till arbetsminne utanför scannern, medan D2DR i hippocampus är associerat med episodiskt minne. Ett manuskript är förberett men ännu ej inskickat (Stiernman et al.).
Dessa resultat besvarar fråga 3 där distinkta bidrag från D1DR och D2DR till neurokognitiva funktioner specificeras.
Sammanfattningsvis har vi framgångsrikt besvarat de tre forskningsfrågor som ursprungligen presenterades i vårt projektförslag, vilket resulterat i åtta publicerade artiklar samt ett manuskript som för närvarande är under bearbetning.