Betydelsen av DNA metylering av dopamingener för kognitiv funktion i åldrandet
Nedsatta kognitiva funktioner i åldrandet har negativa effekter på människans funktionella kapacitet och är förknippade med betydande konsekvenser för den drabbade individen och samhället i stort. Det är därför viktigt att förstå de mekanismer som styr det kognitiva åldrandet. En av hjärnans signalsubstanser, dopamin (DA), reglerar kognitiva funktioner. Åldersrelaterade dopaminförluster kan därför utgöra en viktig orsak till kognitiv försämring. Både arv och miljö ger upphov till individuella skillnader i kognitiv funktion, som generellt är mer framträdande hos äldre än hos yngre individer. Miljö och livsstilsfaktorer kan påverka genuttryck via epigenetiska mekanismer, såsom DNA metylering. Den aktuella studien undersöker huruvida ökad DNA-metylering av dopaminreceptorgener (som indikerar ett lägre genuttryck) är förknippat med (1) ökad ålder, (2) förlust av dopaminreceptorer i den mänskliga hjärnan, (3) försämrad kognitiv och hjärnfunktion vid hög ålder, samt (4) ofördelaktig livsstil (t. ex. fysisk inaktivitet och kardiovaskulär sjukdom). Sammantaget belyser forskningsprogrammet betydelsen av DNA-metylering av dopaminreceptorgener för åldersrelaterad försämring av dopaminsystemet och kognitiv funktion. Fynden kommer att bidra till en ökad förståelse för de faktorer som styr hur hjärnan och våra kognitiva funktioner åldras.
Slutredovisning
Projektet genomfördes i huvudsak enligt plan, med vissa mindre logistiska förseningar men utan några större vetenskapliga eller ekonomiska avvikelser. Arbetet har resulterat i flera publikationer och manuskript som besvarar de ursprungliga forskningsfrågorna. Med utgångspunkt i de två hittills största positronemissionstomografi (PET)-studierna av dopamin (DA) undersökte vi om ökad DNA-metylering av DA-relaterade gener i blod, vilket speglar lägre genuttryck, är associerad med (1) högre ålder, (2) interindividuella skillnader i samt minskning av DA-receptortillgänglighet i den levande mänskliga hjärnan, (3) nedsatt kognitiv och neural funktion vid hög ålder samt (4) en ogynnsam livsstil (dvs. fysisk inaktivitet och nedsatt kardiovaskulär hälsa).
1. Epigenetiska markörer och dopaminreceptor-tillgänglighet: För D2-receptorer identifierades en enskild CpG-plats inom DRD2-genen som var associerad med lägre D2-receptortillgänglighet i hjärnan (PET-avbildning). Denna CpG-plats förklarade 6–10 % av variansen och var även kopplad till lägre självrapporterad fysisk aktivitet, men inte till kronologisk ålder. Dessa resultat besvarar forskningsfrågorna 1, 2 och 4. För D1-receptorer observerades inga motsvarande samband.
2. Biologisk åldrandehastighet och longitudinella förändringar i dopamin och kognition: I stället för att fokusera på enskilda CpG-platser undersökte vi om metyleringsbaserade mått på biologiskt åldrande var associerade med de studerade utfallen. Med hjälp av DunedinPACE visade vi att snabbare biologiskt åldrande var förknippat med lägre tillgänglighet av både D1- och D2-receptorer samt sämre kognitiv prestation, oberoende av kronologisk ålder. I en femårig longitudinell analys av äldre vuxna (n = 129) framkom vidare att individer med snabbast biologiskt åldrande uppvisade den mest omfattande minskningen av D2-receptortillgänglighet i både striatala och extrastriatala regioner, liksom den största försämringen i arbetsminne. Högre DunedinPACE var även associerad med högre kardiovaskulär riskprofil och större volym av vitsubstansförändringar, vilket talar för att DunedinPACE återspeglar kardiovaskulära processer relaterade till minskad DA-receptortillgänglighet. Dessa resultat besvarar forskningsfrågorna 2, 3 och 4.
3. Utveckling av en ny icke-invasiv metyleringsbaserad DA-biomarkör: Vi utvecklade en blodbaserad DNA-metyleringsmarkör för central dopaminfunktion, med PET-avbildning som referens. För detta användes elastic net-regression för att relatera metyleringsprofiler i helblod till två PET-baserade mått på dopaminsystemets funktion. Markören validerades därefter hos patienter med Parkinsons sjukdom och hos friska kontroller, där DA-metyleringsmåttet visade ett signifikant samband med striatal bindningskvot i båda grupperna. Metoden möjliggör studier av dopaminrelaterade processer i större skala utan behov av hjärnavbildning. Därmed utvidgas projektets ursprungliga mål till att även omfatta utvecklingen av ett nytt och tillförlitligt metyleringsbaserat mått på dopaminfunktion.
Vi har besvarat samtliga forskningsfrågor som formulerades i den ursprungliga projektansökan, vilket har resulterat i en publicerad artikel (Karalija et al., 2022) och två manuskript som för närvarande är under förberedelse (Kusnetzov et al., Dove et al.). Data har också använts för att undersöka om inflammation, baserat på metyleringsmått, predicerar lägre DA-receptortillgänglighet (Crine et al., 2025). Resultaten har presenterats vid vetenskapliga konferenser, däribland Dopamine 2022 i Montréal och CNS 2023 i San Francisco, och planeras att presenteras vid Dopamine 2026 i Sevilla. Alla resultat är eller kommer att publiceras med öppen tillgång.
1. Epigenetiska markörer och dopaminreceptor-tillgänglighet: För D2-receptorer identifierades en enskild CpG-plats inom DRD2-genen som var associerad med lägre D2-receptortillgänglighet i hjärnan (PET-avbildning). Denna CpG-plats förklarade 6–10 % av variansen och var även kopplad till lägre självrapporterad fysisk aktivitet, men inte till kronologisk ålder. Dessa resultat besvarar forskningsfrågorna 1, 2 och 4. För D1-receptorer observerades inga motsvarande samband.
2. Biologisk åldrandehastighet och longitudinella förändringar i dopamin och kognition: I stället för att fokusera på enskilda CpG-platser undersökte vi om metyleringsbaserade mått på biologiskt åldrande var associerade med de studerade utfallen. Med hjälp av DunedinPACE visade vi att snabbare biologiskt åldrande var förknippat med lägre tillgänglighet av både D1- och D2-receptorer samt sämre kognitiv prestation, oberoende av kronologisk ålder. I en femårig longitudinell analys av äldre vuxna (n = 129) framkom vidare att individer med snabbast biologiskt åldrande uppvisade den mest omfattande minskningen av D2-receptortillgänglighet i både striatala och extrastriatala regioner, liksom den största försämringen i arbetsminne. Högre DunedinPACE var även associerad med högre kardiovaskulär riskprofil och större volym av vitsubstansförändringar, vilket talar för att DunedinPACE återspeglar kardiovaskulära processer relaterade till minskad DA-receptortillgänglighet. Dessa resultat besvarar forskningsfrågorna 2, 3 och 4.
3. Utveckling av en ny icke-invasiv metyleringsbaserad DA-biomarkör: Vi utvecklade en blodbaserad DNA-metyleringsmarkör för central dopaminfunktion, med PET-avbildning som referens. För detta användes elastic net-regression för att relatera metyleringsprofiler i helblod till två PET-baserade mått på dopaminsystemets funktion. Markören validerades därefter hos patienter med Parkinsons sjukdom och hos friska kontroller, där DA-metyleringsmåttet visade ett signifikant samband med striatal bindningskvot i båda grupperna. Metoden möjliggör studier av dopaminrelaterade processer i större skala utan behov av hjärnavbildning. Därmed utvidgas projektets ursprungliga mål till att även omfatta utvecklingen av ett nytt och tillförlitligt metyleringsbaserat mått på dopaminfunktion.
Vi har besvarat samtliga forskningsfrågor som formulerades i den ursprungliga projektansökan, vilket har resulterat i en publicerad artikel (Karalija et al., 2022) och två manuskript som för närvarande är under förberedelse (Kusnetzov et al., Dove et al.). Data har också använts för att undersöka om inflammation, baserat på metyleringsmått, predicerar lägre DA-receptortillgänglighet (Crine et al., 2025). Resultaten har presenterats vid vetenskapliga konferenser, däribland Dopamine 2022 i Montréal och CNS 2023 i San Francisco, och planeras att presenteras vid Dopamine 2026 i Sevilla. Alla resultat är eller kommer att publiceras med öppen tillgång.