Sårbarhet för stress: genetiska och omgivningsfaktorers påverkan på stressrelaterad hjärnfunktion och genuttryck i blod
Trots att stress är en riskfaktor för att utveckla ångestsyndrom, så utvecklar inte alla som utsätts för stress ångest. Det kan bero på att vissa individer är mer sårbara för stress än andra på grund av deras genotyp eller livshistoria. Stress påverkar ångest genom att påverka hjärnan. För att förstå varför vissa är mer sårbara för stress så behöver vi förstå hur genetiska och omgivningsfaktorer påverkar hjärnfunktion vid stress. Vårt första syfte i det här forskningsprojektet är att avgöra hur stora effekter genetik och omgivning har på hjärnfunktion under stress. Stress påverkar även immunförsvaret, vilket i sin tur kan ha långvariga effekter på hjärnfunktion. Detta då gener som uttrycks i immunceller kan tillverka ämnen som påverkar hjärnfunktion långt efter stress. Därför kan sårbarhet för stress bero på hur genetiska och omgivningsfaktorer påverkar stressutlöst genuttryck i immunceller. Vårt andra syfte i forskningsprojektet är att avgöra storleken på bidraget från genetiska och omgivningsfaktorer till genuttryck i immunceller vid stress. Eftersom vi vill veta hur stress påverkar ångest är vårt tredje syfte att kartlägga vilka hjärnsystem och genuttryck som korrelerar med den subjektiva ångestupplevelsen vid stress. Resultaten kommer att vara värdefulla för att hitta nya förklaringsmodeller för hur stress kan leda till ångest hos vissa, men inte hos andra.
Slutredovisning
Projektets syfte samt utveckling
Syftet med forskningsprojektet var att undersöka hur genetiska faktorer bidrar till stressrelaterade reaktioner i hjärnan och blodet. Detta kan hjälpa oss att förstå varför vissa individer är mer benägna än andra att utveckla ångest eller depression efter stress. Vårt första syfte var därför att avgöra ärftligheten av ångest respektive depression, samt när de manifesterar sig tillsammans, med hjälp av registerdata från Svenska Tvillingregistret. Vårt nästa mål var att bestämma vilka gener som ändrar sin aktivitet i blodet efter stress, för att sedan kunna beräkna genetisk påverkan på stressrelaterat genuttryck. Vi var också intresserade av att förstå i vilken utsträckning stressrelaterad hjärnfunktion är ärftlig. För dessa ändamål rekryterade vi enäggstvillingar och tvåäggstvillingar från Svenska Tvillingregistret, som utförde ett standardiserat socialt stresstest medan blod samlades in och sedan utförde stressrelaterade uppgifter i en MR-kamera medan hjärnaktivitet registrerades. Genom att jämföra likheter i stressmått mellan enäggstvillingar, som delar 100 % av sitt genetiska material, och tvåäggstvillingar, som delar 50 % av sitt genetiska material, kan vi uppskatta i vilken utsträckning individuell variation i genuttryck och hjärnaktivitet kan hänföras till genetisk faktorer kontra miljöfaktorer. Totalt deltog 302 tvillingar i stresstestet, varav 279 också utförde den stressrelaterad uppgiften i en MR-kameran som registrerade hjärnaktivitet. Såvitt vi vet är detta den största studien hittills som har använt RNA-sekvensering (RNA-seq) för att studera stressrelaterat genuttryck över hela genomet.
Genomförande av projektet
Deltagarna bjöds in till Studieenheten Akademiskt Specialistcentrum på Sabbatsbergs sjukhus i Stockholm. Blodprover togs av forskningssjuksköterskor vid baslinjen (före stress) och efter Trier Social Stress-test. Funktionell MR-data samlades in som ett index över hjärnaktivitet vid Stockholms universitets hjärnavbildningscenter vid ett separat tillfälle.
Ärftlighet av ångestsyndrom
Vi ville först fastställa ärftligheten av ångest och depression. I ett urval bestående av 12558 tvillingar fann vi att depression och ångest var måttligt ärftliga, i linje med tidigare studier. Men komorbid ångest och depression var betydligt mer ärftliga än båda tillstånden i sig (Tabrizi et al., 2025), vilket var ett nytt resultat. Resultatet tyder på att genetisk variation i hög grad bidrar till individuell variation i komorbid ångest och depression.
Ärftlighet av stressreaktioner
Kortisol, ett hormon som frisätts efter aktivering av hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA-axeln), ökade efter stress som förväntat, och koncentrationerna i blodet var måttligt ärftliga (56-64%). Neutrofil-till-lymfocyt-kvoten (NLR), en markör för inflammation, var mindre ärftlig (22-35 %) än kortisol. NLR ökade långsamt efter stress och nådde en topp 90 minuter efter stress. Ett viktigt resultat var att kortisolnivåer under stress var korrelerade med NLR 90 minuter senare (Grönvall et al., 2025), vilket tyder på att kortisolnivåer kunde driva upp denna inflammationsmarkör efter stress.
Något överraskande skedde en snabb förändring i genuttryck efter stress i mer än 3000 gener av de cirka 23 000 vars antal mättes över hela transkriptomet genom RNA-seq. Tidigare studier är få och har i allmänhet varit för små för att kunna identifiera ett så stort antal differentiellt uttryckta gener med statistisk säkerhet. Vidare har de inte mätt genuttryck omedelbart efter stress på grund av antagandet att genuttrycksförändringar fördröjs 30-60 minuter. Våra resultat tyder på att förändringen i genuttryck i blod sker omedelbart efter stress och därför förmodligen initieras av aktivering av sympatiska nervsystemet (SNS). Detta antagande stöddes delvis av våra upptäckter av stressrelaterade förändringar i uttryck genen som kodar för cAMP-responsivt elementbindande protein (CREB) ochsom aktiveras av noradrenerg aktivering av immunceller via SNS. En genontologi (GO) analys av de differentiellt uttryckta generna indikerade biologiska processer involverade i immunitet (naturliga mördarceller, B-celler, T-celler, kemokiner, cytokiner), celladhesion och cellstruktur.
Ärftligheten för genuttryck vid baslinjen (före stress) var i allmänhet högre än stressinducerad förändring i genuttryck. Detta visar att genetiska faktorer är viktiga för individuella skillnader i genuttryck vid baslinje, medan miljöfaktorer kan vara viktigare för att förklara förändringar i genuttryck efter stress. Resultaten understryker att mätning av genuttryck vid baslinjen ger begränsad information om genetisk påverkan på stressinducerade genuttrycksförändringar. Däremot fann vi att gener vars stressinducerade genuttrycksförändring visade hög ärftlighet också visade hög ärftlighet vid baslinjen. Kombineras dessa resultat pekar de därför på potentiellt ärftliga markörer för stress som skulle kunna mätas vid baslinjen. Nästa fråga är om genuttryck kan förklara skillnader i subjektiv ångest under stress mellan olika människor.
Genuttryck korrelerar med subjektiv ångest
Ett viktigt resultat från vår studie är att gener involverade i signaltransduktion, transkriptionsreglering, stressrespons och immunrespons eller inflammation visade skillnader i uttryck som var relaterade till individuella skillnader i subjektiv ångest både vid baslinjen och direkt efter stress. Eftersom upplevelsen av ångest förmedlas av hjärnan och vi här mätte genuttryck i perifert blod, spekulerar vi i att: neural mediering av ångest manifesteras som förändrad genaktivitet i blodceller; eller liknande genuttrycksförändringar sker i hjärnceller som vi här observerade i blod; eller att vissa ämnen som produceras i blodet färdas in i hjärnan och ändrar funktioner relaterade till ångest. Mekanismer undantaget skulle nästa steg vara att förstå om dessa genuttrycksmarkörer förändras när folk blir mindre oroliga efter psykoterapi eller läkemedelsbehandling. Om så är fallet kan uttrycket av dessa gener tjäna som välbehövliga prognostiska markörer för behandlingssvar. Hittills har vi funnit att ärftligheten för några av generna vars uttryck korrelerade med upplevd ångest är måttlig (h2-intervall 0,4-0,6). Detta kan tyda på att genetiska faktorer som påverkar aktiviteten hos dessa gener efter stress kan göra vissa individer mer sårbara för social stress än andra. Att förstå mekanismerna bakom dessa genetiska influenser på genuttryck kan generera nya idéer för mål för behandling av stressrelaterade störningar.
Genetisk påverkan på stressrelaterad hjärnfunktion
Vi utförde en fMRI-studie av inlärd rädsla hos tvillingar för att förstå omfattningen av genetisk påverkan på hjärnans funktion. Vi fann måttlig genetisk påverkan på hjärnfunktion relaterad till rädslobetingning (Kastrati et al., 2022). Detta visar att vår genetiska bakgrund delvis formar de funktionella hjärnaktiveringsmönstren som gör att vi kan lära oss av stressiga upplevelser. Detta kan i sin tur vara relevant för att förstå individuella skillnader i risk för att utveckla stressrelaterade diagnoser. För att förstå mer om neurotransmittorerna som är involverade i rädslobetingning utförde vi en kombinerad positronemissionstomografi (PET) och fMRI-studie (Frick et al., 2022). I denna studie fann vi att dopaminfrisättning i striatum och amygdala förändrades under rädsloinlärning, vilket stöder att dopamin har en roll vid stressfyllda upplevelser. Vi visade vidare att hjärnans svar under rädsloinlärning var korrelerad med hudkonduktansresponser, vilka delvis drivs av SNS (Vinberg et al., 2022).
Förutom inlärd rädsla finns det många typer av rädsloframkallande situationer som inte kräver att någon inlärning har behövt ske. En sådan medfödd stressor är intrång inom den personliga sfären (personal space). Vi fann genetiska influenser på hjärnnätverk som övervakar interpersonellt avstånd i occipitalloben och parietalloben (Rosén et al., 2022). Dessa funktionella nätverks utbredning var skilda från nätverken som stödde rädslobetingning (Kastrati et al., 2022), vilket visar att genetisk påverkan på hjärnaktivitet är specifikt relaterad till den uppgift hjärnan utför.
Slutsats
Sammanfattningsvis har vi visat att 1) genuttryck vid baslinjen är mer ärftligt än stressinducerat genuttryck. 2) stressinducerat genuttryck korrelerar med upplevd ångest under stress, och 3) stressrelaterade hjärnaktiveringsmönster är ärftliga. Dessa resultat informerar om sårbarhetsfaktorer för stress och kan ge ledtrådar till nya markörer för stress, ångest och depression.
Open access
Alla publikationer från projektet publiceras som open access.
Syftet med forskningsprojektet var att undersöka hur genetiska faktorer bidrar till stressrelaterade reaktioner i hjärnan och blodet. Detta kan hjälpa oss att förstå varför vissa individer är mer benägna än andra att utveckla ångest eller depression efter stress. Vårt första syfte var därför att avgöra ärftligheten av ångest respektive depression, samt när de manifesterar sig tillsammans, med hjälp av registerdata från Svenska Tvillingregistret. Vårt nästa mål var att bestämma vilka gener som ändrar sin aktivitet i blodet efter stress, för att sedan kunna beräkna genetisk påverkan på stressrelaterat genuttryck. Vi var också intresserade av att förstå i vilken utsträckning stressrelaterad hjärnfunktion är ärftlig. För dessa ändamål rekryterade vi enäggstvillingar och tvåäggstvillingar från Svenska Tvillingregistret, som utförde ett standardiserat socialt stresstest medan blod samlades in och sedan utförde stressrelaterade uppgifter i en MR-kamera medan hjärnaktivitet registrerades. Genom att jämföra likheter i stressmått mellan enäggstvillingar, som delar 100 % av sitt genetiska material, och tvåäggstvillingar, som delar 50 % av sitt genetiska material, kan vi uppskatta i vilken utsträckning individuell variation i genuttryck och hjärnaktivitet kan hänföras till genetisk faktorer kontra miljöfaktorer. Totalt deltog 302 tvillingar i stresstestet, varav 279 också utförde den stressrelaterad uppgiften i en MR-kameran som registrerade hjärnaktivitet. Såvitt vi vet är detta den största studien hittills som har använt RNA-sekvensering (RNA-seq) för att studera stressrelaterat genuttryck över hela genomet.
Genomförande av projektet
Deltagarna bjöds in till Studieenheten Akademiskt Specialistcentrum på Sabbatsbergs sjukhus i Stockholm. Blodprover togs av forskningssjuksköterskor vid baslinjen (före stress) och efter Trier Social Stress-test. Funktionell MR-data samlades in som ett index över hjärnaktivitet vid Stockholms universitets hjärnavbildningscenter vid ett separat tillfälle.
Ärftlighet av ångestsyndrom
Vi ville först fastställa ärftligheten av ångest och depression. I ett urval bestående av 12558 tvillingar fann vi att depression och ångest var måttligt ärftliga, i linje med tidigare studier. Men komorbid ångest och depression var betydligt mer ärftliga än båda tillstånden i sig (Tabrizi et al., 2025), vilket var ett nytt resultat. Resultatet tyder på att genetisk variation i hög grad bidrar till individuell variation i komorbid ångest och depression.
Ärftlighet av stressreaktioner
Kortisol, ett hormon som frisätts efter aktivering av hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA-axeln), ökade efter stress som förväntat, och koncentrationerna i blodet var måttligt ärftliga (56-64%). Neutrofil-till-lymfocyt-kvoten (NLR), en markör för inflammation, var mindre ärftlig (22-35 %) än kortisol. NLR ökade långsamt efter stress och nådde en topp 90 minuter efter stress. Ett viktigt resultat var att kortisolnivåer under stress var korrelerade med NLR 90 minuter senare (Grönvall et al., 2025), vilket tyder på att kortisolnivåer kunde driva upp denna inflammationsmarkör efter stress.
Något överraskande skedde en snabb förändring i genuttryck efter stress i mer än 3000 gener av de cirka 23 000 vars antal mättes över hela transkriptomet genom RNA-seq. Tidigare studier är få och har i allmänhet varit för små för att kunna identifiera ett så stort antal differentiellt uttryckta gener med statistisk säkerhet. Vidare har de inte mätt genuttryck omedelbart efter stress på grund av antagandet att genuttrycksförändringar fördröjs 30-60 minuter. Våra resultat tyder på att förändringen i genuttryck i blod sker omedelbart efter stress och därför förmodligen initieras av aktivering av sympatiska nervsystemet (SNS). Detta antagande stöddes delvis av våra upptäckter av stressrelaterade förändringar i uttryck genen som kodar för cAMP-responsivt elementbindande protein (CREB) ochsom aktiveras av noradrenerg aktivering av immunceller via SNS. En genontologi (GO) analys av de differentiellt uttryckta generna indikerade biologiska processer involverade i immunitet (naturliga mördarceller, B-celler, T-celler, kemokiner, cytokiner), celladhesion och cellstruktur.
Ärftligheten för genuttryck vid baslinjen (före stress) var i allmänhet högre än stressinducerad förändring i genuttryck. Detta visar att genetiska faktorer är viktiga för individuella skillnader i genuttryck vid baslinje, medan miljöfaktorer kan vara viktigare för att förklara förändringar i genuttryck efter stress. Resultaten understryker att mätning av genuttryck vid baslinjen ger begränsad information om genetisk påverkan på stressinducerade genuttrycksförändringar. Däremot fann vi att gener vars stressinducerade genuttrycksförändring visade hög ärftlighet också visade hög ärftlighet vid baslinjen. Kombineras dessa resultat pekar de därför på potentiellt ärftliga markörer för stress som skulle kunna mätas vid baslinjen. Nästa fråga är om genuttryck kan förklara skillnader i subjektiv ångest under stress mellan olika människor.
Genuttryck korrelerar med subjektiv ångest
Ett viktigt resultat från vår studie är att gener involverade i signaltransduktion, transkriptionsreglering, stressrespons och immunrespons eller inflammation visade skillnader i uttryck som var relaterade till individuella skillnader i subjektiv ångest både vid baslinjen och direkt efter stress. Eftersom upplevelsen av ångest förmedlas av hjärnan och vi här mätte genuttryck i perifert blod, spekulerar vi i att: neural mediering av ångest manifesteras som förändrad genaktivitet i blodceller; eller liknande genuttrycksförändringar sker i hjärnceller som vi här observerade i blod; eller att vissa ämnen som produceras i blodet färdas in i hjärnan och ändrar funktioner relaterade till ångest. Mekanismer undantaget skulle nästa steg vara att förstå om dessa genuttrycksmarkörer förändras när folk blir mindre oroliga efter psykoterapi eller läkemedelsbehandling. Om så är fallet kan uttrycket av dessa gener tjäna som välbehövliga prognostiska markörer för behandlingssvar. Hittills har vi funnit att ärftligheten för några av generna vars uttryck korrelerade med upplevd ångest är måttlig (h2-intervall 0,4-0,6). Detta kan tyda på att genetiska faktorer som påverkar aktiviteten hos dessa gener efter stress kan göra vissa individer mer sårbara för social stress än andra. Att förstå mekanismerna bakom dessa genetiska influenser på genuttryck kan generera nya idéer för mål för behandling av stressrelaterade störningar.
Genetisk påverkan på stressrelaterad hjärnfunktion
Vi utförde en fMRI-studie av inlärd rädsla hos tvillingar för att förstå omfattningen av genetisk påverkan på hjärnans funktion. Vi fann måttlig genetisk påverkan på hjärnfunktion relaterad till rädslobetingning (Kastrati et al., 2022). Detta visar att vår genetiska bakgrund delvis formar de funktionella hjärnaktiveringsmönstren som gör att vi kan lära oss av stressiga upplevelser. Detta kan i sin tur vara relevant för att förstå individuella skillnader i risk för att utveckla stressrelaterade diagnoser. För att förstå mer om neurotransmittorerna som är involverade i rädslobetingning utförde vi en kombinerad positronemissionstomografi (PET) och fMRI-studie (Frick et al., 2022). I denna studie fann vi att dopaminfrisättning i striatum och amygdala förändrades under rädsloinlärning, vilket stöder att dopamin har en roll vid stressfyllda upplevelser. Vi visade vidare att hjärnans svar under rädsloinlärning var korrelerad med hudkonduktansresponser, vilka delvis drivs av SNS (Vinberg et al., 2022).
Förutom inlärd rädsla finns det många typer av rädsloframkallande situationer som inte kräver att någon inlärning har behövt ske. En sådan medfödd stressor är intrång inom den personliga sfären (personal space). Vi fann genetiska influenser på hjärnnätverk som övervakar interpersonellt avstånd i occipitalloben och parietalloben (Rosén et al., 2022). Dessa funktionella nätverks utbredning var skilda från nätverken som stödde rädslobetingning (Kastrati et al., 2022), vilket visar att genetisk påverkan på hjärnaktivitet är specifikt relaterad till den uppgift hjärnan utför.
Slutsats
Sammanfattningsvis har vi visat att 1) genuttryck vid baslinjen är mer ärftligt än stressinducerat genuttryck. 2) stressinducerat genuttryck korrelerar med upplevd ångest under stress, och 3) stressrelaterade hjärnaktiveringsmönster är ärftliga. Dessa resultat informerar om sårbarhetsfaktorer för stress och kan ge ledtrådar till nya markörer för stress, ångest och depression.
Open access
Alla publikationer från projektet publiceras som open access.