Rädslor och hjärnans mognad
Rädsla är en allmänmänsklig känsla vid upplevda hot. Rädslorna ändrar skepnad under uppväxten från konkreta hot som mörker och djur i tidiga skolåldern till mer abstrakta hot som social förödmjukelse och oro inför framtiden i tonåren och vuxen ålder. För att studera de minnesmekanismer som ligger till grund för rädslor används ofta klassisk rädslobetingning. Rädsloinlärning sker då ett tidigare neutralt stimulus paras med obehag. Utsläckning av rädslan sker sedan genom upprepad presentation av det rädsloframkallande stimulit, vilket leder till gradvis minskad rädslorespons. Rädsloinlärning har demonstrerats hos barn i tvåårsåldern, men kopplingen mellan det neutrala stimulit och rädsloresponsen blir starkare med ökad ålder. För utsläckning ses också en minskad effektivitet under tonåren. Det är okänt hur dessa förändringar i rädslobetingning relaterar till hjärnans mognadsprocess och till de kraftiga ökningarna av könshormon som sker i tonåren. I detta projekt kommer därför barn, ungdomar och vuxna att genomgå rädsloinlärning och utsläckning i kombination med avancerad hjärnavbildning för att besvara frågan hur förändringar i inlärning och utsläckning av rädslor från barndomen till vuxen ålder relaterar till hjärnans mognad och hormonella förändringar. Projektet kommer att ge viktig information om hur grundläggande mekanismer för rädslors uppkomst och vidmakthållande relaterar till hjärnan och hormoner och om dessa relationer förändras under uppväxten.
Slutredovisning
Projektets syfte samt utveckling
Att lära sig vad som är farligt i miljön har stort adaptivt värde för att undvika onödiga hot. Detta kan ske genom klassisk rädslobetingning då ett tidigare neutralt stimulus paras med obehag. Lika viktigt är det att lära sig när tidigare hot inte längre utgör någon fara, vilket kan studeras i labbet med rädsloutsläckning genom upprepad presentation av det rädsloframkallande stimulit och leder till gradvis minskad rädslorespons. Rädsloresponsen kan dock återkomma med tiden, byte av miljö eller under stress. Nästan alla studier om rädslobetingning sker på vuxna, och kunskapen om dessa processer hos barn, ungdomar och äldre är bristfällig. Rädsloinlärning har demonstrerats hos barn i tvåårsåldern, men blir starkare med ökad ålder. För utsläckning har en minskad effektivitet noterats under tonåren, både under själva utsläckningen och att rädsloresponsen återkommer i större utsträckning än hos barn och vuxna. Syftet med projektet var från början därför att undersöka skillnader i rädsloinlärning och utsläckning mellan barn, tonåringar och vuxna och hur dessa relaterar till hjärnans mognad och pubertetsrelaterade förändringar i könshormonsnivåer.
Under implementeringen av projektet sökte vi stärka den utvecklingspsykologiska kopplingen och påbörjade därför ett samarbete med professor Karin Brocki, Institutionen för psykologi, Uppsala universitet. I samråd med professor Brocki och vår internationella samarbetspartner Dr Daniel S Pine vid National Institute of Mental Health, USA, och efter ytterligare litteraturgenomgång la vi till belöningsprocessande som också eventuellt skiljer ut tonåringar från barn och vuxna och ytterligare koncept av intresse för utvecklingen av rädslo- och belöningsprocessande. Vi landade därmed i ett utökat syfte för projektet till att studera hur inlärning och utsläckning av rädslor samt belöningsprocessande förändras från barndomen till vuxen ålder och hur dessa processer relaterar till hjärnans mognad, hormonella förändringar, aversiva livshändelser och utveckling av självregleringsförmåga och socioemotionell funktion.
Genomförande
Projektet blev kraftig försenat på grund av Covid-19-pandemin och datainsamlingen är precis slutförd. Barn, tonåringar och vuxna undersöktes under två dagar med avseende på inlärning (session 1), utsläckning (session 1) och långtidsminne (session 2, >24 timmar efter session 1) av rädslor genom klassisk betingning; hjärnfunktion (fMRI), morfologi, vitsubstansbanor (diffusion tensor imaging; DTI) och GABA och glutamat (magnetic resonance spectroscopy; MRS) med magnetresonanstomografi (MR; session 2); och analys av könshormon i blodprov vid båda sessionerna. Deltagarna genomförde även kognitiva och emotionella uppgifter för att mäta självreglering och belöningsprocessande samt besvarade frågeformulär om emotioner och emotionsreglering, psykisk hälsa, belöningsprocessande, pubertetsutveckling och livshändelser.
Projektets tre viktigaste resultat
Datainsamlingen är nyligen slutförd och många av projektets frågeställningar har ännu inte analyserats. Vi beskriver här tre preliminära resultat om åldersrelaterade förändringar i rädsloutsläckning, utvecklingen av GABA- och glutamatsystemen och deras relation till emotionsreglering, samt åldersförändringar i belöningsprocessande och funktionell konnektivitet i hjärnan. Projektet har samlat in en stor mängd data och kommer att ge många mer resultat under kommande år.
I preliminära analyser ser vi jämförbar rädsloinlärning mellan de tre åldersgrupperna, och att tonåringarna som förväntat uppvisar försämrad utsläckning av rädsloresponsen. Detta är viktigt för att det replikerar tidigare fynd och visar att åldersrelaterade förändringar i rädsloutsläckning är robusta. Inga analyser har ännu gjorts på relationen mellan rädslobetingning och hjärnans mognad eller könshormon, vilket kommer att bidra till en ökad förståelse för mekanismerna bakom förändringar i rädsloutsläckning.
Analys av magnetresonansspektroskopidata visar att barn och tonåringarna har högre glutamatkoncentration i dorsala anterior cingulate cortex än vuxna och att barn har högre koncentration av GABA än tonåringar och vuxna i samma område. Det tycks alltså som att GABA-systemet utvecklas tidigare än glutamatsystemet. Detta leder till en förändrad glutamat/GABA-balans som kan förstås som åldersskillnader i excitatorisk-inhibitorisk balans till förmån för mer excitation hos tonåringar. Förändringarna i glutamatkoncentration kan också vara relaterat till rensningen av synapser som inte används (synaptisk pruning) som sker under tonåren, t.ex. har glutamatkoncentration tidigare knutits till synaptisk densitet hos vuxna. Ytterligare analyser behöver göras för att klarlägga om förändringar i glutamatkoncentration och/eller balansen mellan glutamat och GABA kan förklara den preliminärt försämrade utsläckningen hos tonåringar.
Preliminära analyser som rapporterats på en internationell vetenskaplig konferens och just nu skrivs ihop i ett manuskript för publicering visade dessutom på en association mellan glutamat och emotionsregleringsförmåga, där tonåringar med lägre glutamatkoncentration hade bättre emotionsregleringsförmåga, medan det hos vuxna var tvärtom så att högre glutamatkoncentration var associerat med bättre emotionsreglering. En ökad mognad av hjärnan hos tonåringar (mer synaptisk pruning, lägre glutamatkoncentration) var alltså relaterat till bättre emotionsregleringsförmåga.
Belöningsprocessande har i projektet studerats genom en så kallad reward learning-uppgift där deltagarna får spela ett spel med en serie val mellan två olika figurer. Om de väljer den ena figuren får den en belöning (i form av poäng) och den andra figuren ger minuspoäng. Vilken figur som ger poäng/minuspoäng förändras under spelets gång, dvs. kontingenserna förändras. Dessa val används sedan i så kallade computational models för att dra slutsatser om hur snabbt deltagarna lär sig och hur mycket de använder det de lärt sig eller utforskar om kontingenserna förändrats. I denna studie var vi intresserade av hur dessa parametrar relaterar till hjärnans funktionella konnektivitet i vila (resting-state fMRI) och för detta implementerade vi ett nytt analyssätt, hierarkisk bayesiansk modellering med latenta variabler för parametrar och relationerna. Preliminära analyser tyder på att tonåringar utforskar mer än vuxna och att både inlärningstakten och utforskandet är associerade till styrkan i kopplingen mellan hjärnområden involverade i belöningsprocessande vid vila, t.ex. nucleus accumbens, orbitofrontala kortex och ventrala tegmentala arean. Vi kunde också visa att det nya sättet att analysera denna data på gav mer robusta estimeringar av parametrar och samband än mer traditionella varianter. Detta ramverk är ett kraftfullt sätt att kombinera multimodala data som genom att vara hierarkisk kan utnyttja både inom- och mellanindividsvariationer för att estimera parametrar med större precision och därmed på ett mer effektivt sätt utnyttja data. När vi går vidare och analyserar resterande data från projektet kommer denna analysmodell bli en viktig hörnsten.
Nya forskningsfrågor
Vi tror att resultaten från projektet kommer att generera många nya forskningsfrågor, men eftersom så liten del av materialet är analyserat är det för tidigt att besvara denna fråga på ett fullödigt sätt. De preliminära resultat som pekar på att GABA-systemet utvecklas tidigare än glutamat-systemet skulle behöva prövas och replikeras i en longitudinell uppföljning från barndomen till vuxen ålder för att säkerställa att det är faktiska förändringar i systemen.
Spridning av forskning och samverkan
Forskningen har spridits och kommer fortsätta spridas genom publicering av peer-reviewade artiklar i vetenskapliga tidskrifter med open access, presentationer på internationella vetenskapliga konferenser, inbjudna presentationer och seminarier på egna och andra universitet, samt i kontakt med det omgivande samhället. Vi arbetar kontinuerligt för att informera om vår verksamhet både i den akademiska miljön och gentemot allmänheten. I det förstnämnda fallet har vi vid flera tillfällen föreläst om projektets planerade upplägg och status i olika forskarmiljöer vid Uppsala universitet och internationellt. Preliminära resultat har rapporterats vid vetenskapliga konferenser. För att nå ut till allmänheten har vi bl.a. hållit öppna föreläsningar och samarbetat med vetenskapsjournalister på Sveriges Radio (P1 Vetenskapsradion).
Att lära sig vad som är farligt i miljön har stort adaptivt värde för att undvika onödiga hot. Detta kan ske genom klassisk rädslobetingning då ett tidigare neutralt stimulus paras med obehag. Lika viktigt är det att lära sig när tidigare hot inte längre utgör någon fara, vilket kan studeras i labbet med rädsloutsläckning genom upprepad presentation av det rädsloframkallande stimulit och leder till gradvis minskad rädslorespons. Rädsloresponsen kan dock återkomma med tiden, byte av miljö eller under stress. Nästan alla studier om rädslobetingning sker på vuxna, och kunskapen om dessa processer hos barn, ungdomar och äldre är bristfällig. Rädsloinlärning har demonstrerats hos barn i tvåårsåldern, men blir starkare med ökad ålder. För utsläckning har en minskad effektivitet noterats under tonåren, både under själva utsläckningen och att rädsloresponsen återkommer i större utsträckning än hos barn och vuxna. Syftet med projektet var från början därför att undersöka skillnader i rädsloinlärning och utsläckning mellan barn, tonåringar och vuxna och hur dessa relaterar till hjärnans mognad och pubertetsrelaterade förändringar i könshormonsnivåer.
Under implementeringen av projektet sökte vi stärka den utvecklingspsykologiska kopplingen och påbörjade därför ett samarbete med professor Karin Brocki, Institutionen för psykologi, Uppsala universitet. I samråd med professor Brocki och vår internationella samarbetspartner Dr Daniel S Pine vid National Institute of Mental Health, USA, och efter ytterligare litteraturgenomgång la vi till belöningsprocessande som också eventuellt skiljer ut tonåringar från barn och vuxna och ytterligare koncept av intresse för utvecklingen av rädslo- och belöningsprocessande. Vi landade därmed i ett utökat syfte för projektet till att studera hur inlärning och utsläckning av rädslor samt belöningsprocessande förändras från barndomen till vuxen ålder och hur dessa processer relaterar till hjärnans mognad, hormonella förändringar, aversiva livshändelser och utveckling av självregleringsförmåga och socioemotionell funktion.
Genomförande
Projektet blev kraftig försenat på grund av Covid-19-pandemin och datainsamlingen är precis slutförd. Barn, tonåringar och vuxna undersöktes under två dagar med avseende på inlärning (session 1), utsläckning (session 1) och långtidsminne (session 2, >24 timmar efter session 1) av rädslor genom klassisk betingning; hjärnfunktion (fMRI), morfologi, vitsubstansbanor (diffusion tensor imaging; DTI) och GABA och glutamat (magnetic resonance spectroscopy; MRS) med magnetresonanstomografi (MR; session 2); och analys av könshormon i blodprov vid båda sessionerna. Deltagarna genomförde även kognitiva och emotionella uppgifter för att mäta självreglering och belöningsprocessande samt besvarade frågeformulär om emotioner och emotionsreglering, psykisk hälsa, belöningsprocessande, pubertetsutveckling och livshändelser.
Projektets tre viktigaste resultat
Datainsamlingen är nyligen slutförd och många av projektets frågeställningar har ännu inte analyserats. Vi beskriver här tre preliminära resultat om åldersrelaterade förändringar i rädsloutsläckning, utvecklingen av GABA- och glutamatsystemen och deras relation till emotionsreglering, samt åldersförändringar i belöningsprocessande och funktionell konnektivitet i hjärnan. Projektet har samlat in en stor mängd data och kommer att ge många mer resultat under kommande år.
I preliminära analyser ser vi jämförbar rädsloinlärning mellan de tre åldersgrupperna, och att tonåringarna som förväntat uppvisar försämrad utsläckning av rädsloresponsen. Detta är viktigt för att det replikerar tidigare fynd och visar att åldersrelaterade förändringar i rädsloutsläckning är robusta. Inga analyser har ännu gjorts på relationen mellan rädslobetingning och hjärnans mognad eller könshormon, vilket kommer att bidra till en ökad förståelse för mekanismerna bakom förändringar i rädsloutsläckning.
Analys av magnetresonansspektroskopidata visar att barn och tonåringarna har högre glutamatkoncentration i dorsala anterior cingulate cortex än vuxna och att barn har högre koncentration av GABA än tonåringar och vuxna i samma område. Det tycks alltså som att GABA-systemet utvecklas tidigare än glutamatsystemet. Detta leder till en förändrad glutamat/GABA-balans som kan förstås som åldersskillnader i excitatorisk-inhibitorisk balans till förmån för mer excitation hos tonåringar. Förändringarna i glutamatkoncentration kan också vara relaterat till rensningen av synapser som inte används (synaptisk pruning) som sker under tonåren, t.ex. har glutamatkoncentration tidigare knutits till synaptisk densitet hos vuxna. Ytterligare analyser behöver göras för att klarlägga om förändringar i glutamatkoncentration och/eller balansen mellan glutamat och GABA kan förklara den preliminärt försämrade utsläckningen hos tonåringar.
Preliminära analyser som rapporterats på en internationell vetenskaplig konferens och just nu skrivs ihop i ett manuskript för publicering visade dessutom på en association mellan glutamat och emotionsregleringsförmåga, där tonåringar med lägre glutamatkoncentration hade bättre emotionsregleringsförmåga, medan det hos vuxna var tvärtom så att högre glutamatkoncentration var associerat med bättre emotionsreglering. En ökad mognad av hjärnan hos tonåringar (mer synaptisk pruning, lägre glutamatkoncentration) var alltså relaterat till bättre emotionsregleringsförmåga.
Belöningsprocessande har i projektet studerats genom en så kallad reward learning-uppgift där deltagarna får spela ett spel med en serie val mellan två olika figurer. Om de väljer den ena figuren får den en belöning (i form av poäng) och den andra figuren ger minuspoäng. Vilken figur som ger poäng/minuspoäng förändras under spelets gång, dvs. kontingenserna förändras. Dessa val används sedan i så kallade computational models för att dra slutsatser om hur snabbt deltagarna lär sig och hur mycket de använder det de lärt sig eller utforskar om kontingenserna förändrats. I denna studie var vi intresserade av hur dessa parametrar relaterar till hjärnans funktionella konnektivitet i vila (resting-state fMRI) och för detta implementerade vi ett nytt analyssätt, hierarkisk bayesiansk modellering med latenta variabler för parametrar och relationerna. Preliminära analyser tyder på att tonåringar utforskar mer än vuxna och att både inlärningstakten och utforskandet är associerade till styrkan i kopplingen mellan hjärnområden involverade i belöningsprocessande vid vila, t.ex. nucleus accumbens, orbitofrontala kortex och ventrala tegmentala arean. Vi kunde också visa att det nya sättet att analysera denna data på gav mer robusta estimeringar av parametrar och samband än mer traditionella varianter. Detta ramverk är ett kraftfullt sätt att kombinera multimodala data som genom att vara hierarkisk kan utnyttja både inom- och mellanindividsvariationer för att estimera parametrar med större precision och därmed på ett mer effektivt sätt utnyttja data. När vi går vidare och analyserar resterande data från projektet kommer denna analysmodell bli en viktig hörnsten.
Nya forskningsfrågor
Vi tror att resultaten från projektet kommer att generera många nya forskningsfrågor, men eftersom så liten del av materialet är analyserat är det för tidigt att besvara denna fråga på ett fullödigt sätt. De preliminära resultat som pekar på att GABA-systemet utvecklas tidigare än glutamat-systemet skulle behöva prövas och replikeras i en longitudinell uppföljning från barndomen till vuxen ålder för att säkerställa att det är faktiska förändringar i systemen.
Spridning av forskning och samverkan
Forskningen har spridits och kommer fortsätta spridas genom publicering av peer-reviewade artiklar i vetenskapliga tidskrifter med open access, presentationer på internationella vetenskapliga konferenser, inbjudna presentationer och seminarier på egna och andra universitet, samt i kontakt med det omgivande samhället. Vi arbetar kontinuerligt för att informera om vår verksamhet både i den akademiska miljön och gentemot allmänheten. I det förstnämnda fallet har vi vid flera tillfällen föreläst om projektets planerade upplägg och status i olika forskarmiljöer vid Uppsala universitet och internationellt. Preliminära resultat har rapporterats vid vetenskapliga konferenser. För att nå ut till allmänheten har vi bl.a. hållit öppna föreläsningar och samarbetat med vetenskapsjournalister på Sveriges Radio (P1 Vetenskapsradion).