Projektets syfte
Syftet med projektet var att med hjärnavbildningsmetoder och nya klassifikationsmetoder karakterisera skillnader i hjärnans monoaminerga signalsystem, aktiveringsprofil och anatomi, samt genetiska polymorfismer, hos blyga (socialt ängsliga/fobiska) personer jämfört med kontrollpersoner. Ett särskilt fokus har legat på återtransportsfunktionerna för serotonin och dopamin studerade med positronemissionstomografi (PET).  För detta ändamål användes två PET-ligander 11C-DASB samt 11C-PE2I för serotonin och dopamintransportörproteinerna. Därutöver har undersökningar med magnetkamera (fMRI) genomförts. Projektet beviljades medel för tre år och har i allt väsentligt följt projektplanen. Datainsamlingen har genomförts och är nu avslutad.

Projektets viktigaste resultat
Projektet har genererat en mycket stor datamängd och ett omfattande analys- och sammanställningsarbete pågår för närvarande. Preliminära analyser/resultat föreligger dock. En delmängd av de forskningsdata som samlats in har redan kunnat användas och redovisats i en vetenskaplig rapport (Frick et al., 2015a). Vi kunde där visa att blyga/fobiska personer har en ökad tillgänglighet av serotonintransportörproteinet mätt med PET spårämnet 11C-DASB, vilket kan vara en kompensatorisk effekt på återtransportfunktionen beroende på att mer serotonin syntetiseras hos dessa individer (Frick et al., 2015a). Förhöjd tillgänglighet visades i flera ångestrelevanta hjärnområden inklusive putamen, nucleus caudatus, inslula, samt raphe- och amygdalakärnorna. Det fanns en korrelation mellan symptomsvårighet och serotonintransportörtillgänglighet i dorsala cingulum – ett kortexområde. Dessa resultat är i sin tur konsistenta med djurdata som visar att ängsliga råttor är hyperserotonerga och att serotonin kan ha en ångesthöjande effekt genom att påverka synapsaktiviteten i amygdala.

Preliminära analyser för en delmängd av de data på dopamintransportören föreligger också. Vi har kunnat se att blyga/socialfobiska personer har en högre bindningspotential och därmed en ökad tillgänglighet av dopamintransportören jämfört med kontrollpersoner bl.a. i amygdala i vänster hemisfär. Det finns även en positiv korrelation mellan symptomsvårighet och bindningspotentialen i bl.a. hippocampus amygdala och putamen. Resultaten tyder på att dopamin har en påverkan på symtombilden vid social ängslighet och följer vad vi tidigare har sett gällande serotoninåtertransport. Detta kommer att redovisas på en världskonferens i Biologisk Psykiatri i Köpenhamn, juni 2017. Min bedömning är att även den första vetenskapliga rapporten på detta kommer att kunna skickas in för bedömning under sommaren 2017.

Med den större datamängd som samlas in i föreliggande projekt uppstår betydligt fler möjligheter till multivariata analyser där PET data relateras till funktionella och strukturella data erhållna från magnetkameraundersökningar samt till genetisk variation liksom tillämpning av maskininlärning (support vector machine learning) för att se vilka mått som diskriminerar bäst mellan blyga/oblyga. Intressant blir också att undersöka interaktionen mellan de serotonerga och dopaminerga återupptagsmåtten som väsentligen skulle kunna bidra till diskriminationsförmågan , dvs. att skilja mellan blyga/oblyga, och därmed ge förklaringar som går utöver transmittorsystemens separata huvudeffekter. Analysarbete och författande av rapporter kommer att fortsätta sannolikt under flera år framöver.

Föreliggande projekt studerar, som nämnts, neurokemiska korrelat till blyghet/social ängslighet med fokus på serotonin och dopaminsystemen. Intressant i sammanhanget är även neuropeptiden substans P som primärt binder till neurokinin-1 (NK1) receptorn. Djurstudier visar att substans P frisättning kan verka ångesthöjande medan blockad av NK1-receptorn omvänt ger ångestdämpning. Vi har med PET och spårämnet 11C-GR205171, i en nyligen publicerad studie, visat att blyga/fobiska personer har en ökad tillgänglighet av NK1-receptorer i amygdala, jämfört med kontrollpersoner (Frick et al., 2015b). Även fast denna forskningsfråga inte explicit ingick i min ansökan har jag redovisat ekonomiskt stöd från Riksbankens Jubileumsfond (RJ) även här, dels p.g.a att frågorna är starkt besläktade (serotonin och substans P/NK1 systemen interagerar) men också pga. att det ekonomiska stödet från RJ har gett vetenskapliga och praktiska samordningsvinster.  Beviljade rådsmedel har bl.a. kunnat användas för att slutföra analysarbete och rapportering och inte bara till nya datainsamlingskostnader.

Nya forskningsfrågor som har genererats i projektet
Projektet har studerat transportörproteinerna för serotonin och dopamin. Detta ger dock bara en pusselbit och en annan viktig fråga är hur syntesen snarare än återtransporten av dessa två neurotransmittorer interagerar. Dopaminsyntes kan mätas med PET spårämnet 11C-L-dopa och serotoninsyntes med 11C-5HTP och för närvarande söks finansiering för en sådan uppföljande studie.
En uppenbar frågeställning gäller om samma områden i hjärnan där man ser avvikelser (PET, magnetkamera) mellan blyga och oblyga också är de som påverkas (normaliseras) av behandling med kognitiv-beteendeterapi och/eller serotoninaktiva läkemedel. Denna frågeställning hoppas vi också kunna adressera i framtiden.

En annan ny frågeställning öppnas sedan vi genom andra projekt skaffat bättre erfarenhet att analysera samuttrycket mellan olika neurotransmittorsystem (interaktionseffekter) i tillägg till analyser av varje system för sig (huvudeffekter). Som nämnts kan det finnas skillnader mellan blyga/oblyga i serotonin respektive dopaminsystemen (transportörproteinerna) var för sig, men mig veterligen har ingen undersökt om skillnader i samuttryck i vissa hjärnregioner kan kopplas till blyghet.

Ytterligare ett nytt spår är att knyta ihop resultaten från vår hjärnavbildning och genotypning i projektet (med fokus på variation i serotonerga och dopaminerga gener) med data från en offentlig hjärnatlas för genuttryck (Allen human brain atlas). Är det t.ex. så att skillnader mellan blyga/oblyga i hjärnfunktion eller struktur framförallt finns i områden där vissa gener uttrycks mest, och att frekvensen av riskalleler även skiljer mellan blyga/oblyga när det gäller polymorfismer i dessa gener?

Projektets internationella förankring
Projektgruppen deltar i ett internationellt forskningssamarbete kring social ångest och hjärnans struktur/funktion – det s.k. ENIGMA projektet. En artikel har nyligen skickats in för vetenskaplig bedömning, med poolade data på hjärnans gråsubstansvolym vid social fobi där många forskningsgrupper i ENIGMA har bidragit - inklusive  vi själva. ENIGMA beskrivs vidare på denna webbadress:

http://enigma.ini.usc.edu/ongoing/enigma-anxiety/

Forskningsinformativa insatser utanför vetenskapssamhället
Projektledaren har under projektperioden deltagit flertalet gånger i samband med mediabevakning av vår forskning. Såväl radio, TV som tidningar visar återkommande intresse för vår forskning kring blyghet och social fobi.
 
Projektets två viktigaste publikationer
Se motivering ovan.

Frick A, Åhs F, Engman J, Jonasson M, Alaie I, Björkstrand J, Frans Ö, Faria V, Linnman C, Appel L, Wahlstedt K, Lubberink M, Fredrikson M, Furmark T: Serotonin Synthesis and Reuptake in Social Anxiety Disorder: A Positron Emission Tomography Study. JAMA Psychiatry (2015a;72(8):794-802. doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.0125

Frick A, Ahs F, Linnman C, Jonasson M, Appel L, Lubberink M, Långström B, Fredrikson M, Furmark T. Increased neurokinin-1 receptor availability in the amygdala in social anxiety disorder: a positron emission tomography study with [11C]GR205171. Translational Psychiatry (2015b) 5, e597; doi:10.1038/tp.2015.92

Projektets publiceringsstrategi
Publiceringarna i projektet kommer att vara referee-granskade vetenskapliga artiklar med s.k. open access. Ett exempel är ovannämnda artikel (Frick et al., 2015b) i Translational Psychiatry som är en online tidskrift med open access och har hög kvalitet. Vid publiceringar i andra typer av tidskrifter kommer ändå artiklarna, eller manuskriptets slutversion, göras tillgänglig i fulltext för alla. Exempelvis görs de tillgängliga via universitetets artikeldatabas DIVA och uppfyller därmed villkoren för open access. Peer-granskade konferensbidrag kommer också att publiceras i abstraktform. Artiklarna kan också komma att ingå i sammanläggningsavhandlingar.

Publikationslista samt länkar till egna webbsidor

Länkar
http://psyk.uu.se/forskning/forskargrupper/uppsala-affective-neuroscience-group/
http://katalog.uu.se/profile?id=N96-217_1

Publikationer
Frick A, Åhs F, Engman J, Jonasson M, Alaie I, Björkstrand J, Frans Ö, Faria V, Linnman C, Appel L, Wahlstedt K, Lubberink M, Fredrikson M, Furmark T: Serotonin Synthesis and Reuptake in Social Anxiety Disorder: A Positron Emission Tomography Study. JAMA Psychiatry (2015a;72(8):794-802. doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.0125

Frick A, Ahs F, Linnman C, Jonasson M, Appel L, Lubberink M, Långström B, Fredrikson M, Furmark T. Increased neurokinin-1 receptor availability in the amygdala in social anxiety disorder: a positron emission tomography study with [11C]GR205171. Translational Psychiatry (2015b) 5, e597; doi:10.1038/tp.2015.92